Llamada en otro tiempo de los Espaderos, por ser la sede de dicho gremio, hay diversas opiniones sobre la etimología del nombre de esta calle, la mas popular de Sevilla y, sin duda corazón de ella; unos estiman que se titula de esta forma porque en ella vivió el caballero D. Álvaro Gil de la Sierpes; otros creen que su nombre se debe a la cabeza de una serpiente que había colgada en la puerta de un mesón; hay quien defiende provenir su nombre de un regato de agua que serpenteaba a lo largo de la calle.        
Hasta 1837, en que se traslada al enclaustrado convento del Pópulo estuvo aquí la cárcel real, morada triste y prolongada de Miguel de Cervantes, donde concibió la mas inmortal de sus obras. En la frontera de los siglos XVI y XVII, allí conocería a la flor y nata de la picaresca Sevillana de aquellos tiempos, motivo esencial de gran parte de sus novelas ejemplares.       
Los toldos que aparecen en una de las imagenes, formaban parte, ineludiblemente, de la arquitectura efímera de la ciudad, tan propensa a este tipo de construcción, ya en nuestros días su decadencia se hace evidente por mor de las modernas tecnologías correctoras del calor. La postal que data de los años veinte, muestra como el entoldado era la forma de librar a los transeúntes, comercios y escaparates de los rigores del verano sureño.        
Desde las primeras décadas del siglo pasado, y a consecuencia de los nuevos planteamientos económicos, nacidos de las desamortizaciones y de las nuevas perspectivas sociopolíticas, se hace centro económico y comercial, surgen los corrillos y tertulias bulliciosas que inundan la calle y aún podemos denotar.       
No es, por lo tanto, extraño a este ambiente la leyenda que cuenta como aquí se comenzó a tapar las cañas de vino con lonchas de jamón, queso u otras chacinas para evitar el polvo y el agua, dando así origen a la ya universal tapa.       
La Sierpes fue el centro que poco a poco iría aglutinando una trascendental parte de la vida cultural de la ciudad, ya desde los tempranos tiempos del siglo XVI. En ello tuvo mucho que ver su estratégica situación. De entre los elementos culturales hay que señalar que impresores del talante de Geofrìn, Alonso Escribano, Sánchez Reciente y sobre todo Pierres Papìn, entre otros muchos, establecieron en ella sus sedes.        
Fue aquí donde el medico sevillano Nicolás Monardes en el jardín de su casa cultivó el tabaco, por primera vez en el Viejo Continente.       
Siguiendo esta tónica podemos constatar la existencia de numerosas tertulias, como la de la botica de Illescas en las cuatro esquinas de San José, que tuvo su vida en el siglo XVI ; o la que se formó en torno a Benito Arias Montano, donde vivió sus últimos días; ya en la época contemporánea se instalo el celebre Café del Turco, de donde salió en procesión el retrato de Riego, allá por el año 1821, o la tertulia literaria del Café Universal.